Nefritis lúpica y compromiso renal en otras enfermedades reumatológicas
Nefritis lúpica - Artritis reumatoidea - Enfermedad mixta del tejido conectivo - Esclerosis sistémica progresiva - Síndrome de Sjögren
Es una enfermedad multisistémica en la que hay producción de autoanticuerpos y formación de complejos inmunes. Los anticuerpos pueden estar dirigidos contra múltiples antígenos nucleares (ANAs), incluyendo ADN, ARN y proteínas nucleares; o contra antígenos citoplasmáticos y de la membrana celular. Los complejos inmunes pueden depositarse o formarse en los tejidos, activando el complemento y liberando citoquinas proinflamatorias que llevan a daño tisular. El diagnóstico de lupus eritematoso sistémico (LES) requiere correlación de hallazgos clínicos y de laboratorio. No existe un único examen que permita confirmarlo y sólo con una biopsia no es posible hacer el diagnóstico. Los criterios revisados para el diagnóstico se basan en los criterios de clasificación de la European League Against Rheumatism / American College of Rheumatology (EULAR/ACR) de 2019 (Aringer M, et al. 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology classification criteria for systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2019;78(9):1151-1159 [PubMed link]), esta clasificación incluye ANA positivo ≥1:80 al menos una vez como criterio de entrada obligatorio; seguido de criterios aditivos ponderados agrupados en 7 dominios clínicos (constitucional, hematológico, neuropsiquiátrico, mucocutáneo, seroso, musculoesquelético, renal) y 3 inmunológicos (anticuerpos antifosfolípidos, proteínas del complemento, anticuerpos específicos de LES), y ponderados de 2 a 10. Pacientes acumulando ≥10 puntos se clasifican como LES. Así, específicamente, si un paciente tiene glomerulonefritis proliferativa (focal o difusa, mediada por complejos inmunes - patrón "full house") y ANA positivo ya tendría criterios de LES. En la cohorte de validación, estos criterios tuvieron una sensibilidad del 96,1% y una especificidad del 93,4%.
La etiología de la enfermedad no es conocida. En su etiopatogenia parecen influir factores genéticos, infecciosos, hormonales y otros factores medioambientales. Algunos casos se relacionan con deficiencias hereditarias del complemento y otros pueden ser inducidos por medicamentos. El desarrollo de autoinmunidad ha sido atribuido a eliminación inadecuada de linfocitos autorreactivos. Parecen importantes en la patogenia una disregulación de la apoptosis e inadecuada remoción de células apoptóticas y remanentes nucleares (Stuart L y Hughes J, Nephrol Dial Transplant 17:697, 2002 [PubMed link] [Free-Full-text]). El daño renal puede ser secundario a activación del complemento y liberación local de citoquinas proinflamatorias. Algunos antígenos intrarrenales, como componentes de la matriz extracelular y glicoproteínas, pueden servir como blancos del ataque autoinmune. Los depósitos de complejos inmunes circulantes con activación local de inflamación son otro mecanismo reconocido del daño tisular. Además, anticuerpos antifosfolípido pueden promover trombosis o lesión vascular. En las lesiones de tipo GN membranosa (clase V) hay lesión citotóxica del podocito por anticuerpos y complemento.
La nefritis lúpica es una reacción de hipersensibilidad de tipo 3. Esto ocurre cuando se forman complejos inmunes. Las características de los autoanticuerpos relevantes para la nefritis lúpica son: i) Los anticuerpos anti-dsDNA pueden reaccionar de forma cruzada con la membrana basal glomerular; ii) Los autoanticuerpos de mayor afinidad pueden dar lugar a inmunocomplejos intravasculares que se depositan en los glomérulos; iii) los autoanticuerpos catiónicos tienen una mayor afinidad por la membrana basal aniónica; iiii) Activación de complementos por autoanticuerpos de determinados isotipos. Estos autoanticuerpos forman complejos inmunes dentro de los vasos que se depositan en los glomérulos. Alternativamente, los autoanticuerpos pueden formar inmunocomplejos in situ al unirse a antígenos que ya están ubicados en la membrana basal glomerular. Los complejos inmunes inducen una respuesta inflamatoria mediante la activación del sistema del complemento y el reclutamiento de células inflamatorias. La trombosis glomerular es otro fenómeno que juega un papel en la patogenia de la nefritis lúpica, particularmente en pacientes con síndrome antifosfolípido, y se cree que es el resultado de una interacción entre anticuerpos y proteínas fosfolipídicas cargadas negativamente. (Musa R, Brent LH, Qurie A. Lupus Nephritis. 2021 Aug 6. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan–. PMID: 29762992.[PubMed link]).
Hay afectación renal en la gran mayoría de pacientes con LES en algún momento de su evolución: 66-90%. La presencia de depósitos subendoteliales en capilares glomerulares es crucial en la inducción de daño severo y se correlacionan con las lesiones proliferativas endocapilares, la necrosis, cariorrexis y proliferación extracapilar. La enfermedad renal es una de las causas más frecuentes de muerte en LES y es una de las alteraciones que más atención debe recibir por parte del grupo tratante.
Clínica: La enfermedad se presenta en un rango amplio de edades, pero es más frecuente en adultos jóvenes; la relación hombre:mujer es de 1:9 y hay mayor incidencia en afroamericanos que en blancos.
Las manifestaciones extrarrenales son amplias y muy variables e incluyen alteraciones de la piel, articulares, hematológicas (citopenias), neurológicas (convulsiones, psicosis, afectación de sistema nervioso periférico), cardíacas, pulmonares, de mucosas (ulceraciones), serositis, etcétera.
Las manifestaciones renales son también muy variables, desde hematuria o proteinuria asintomática hasta falla renal rápidamente progresiva y daño renal terminal. En algunos casos se presenta como un síndrome nefrótico (en hasta el 65% de pacientes con nefritis lúpica) y en otros como un síndrome nefrítico. La insuficiencia renal es un modo de presentación clínica relativamente frecuente, puede deberse a una glomerulonefritis (GN) o a daño túbulo-intersticial agudo, en estos casos es potencialmente reversible. La enfermedad renal es, en ocasiones, la manifestación inicial del LES, e incluso puede preceder por mucho tiempo la afectación de otros órganos o sistemas. Cuando los hallazgos clínicos son hematuria y proteinuria leves las lesiones renales suelen ser mesangiales (clases I ó II), cuando hay síndrome nefrítico con algún grado de falla renal aguda o rápidamente progresiva suelen haber lesiones glomerulares activas (clases III y IV), cuando se presenta como un síndrome nefrótico puro es frecuente encontrar lesiones glomerulares de tipo GN membranosa (clase V), y cuando hay falla renal crónica esperamos alteraciones esclerosantes avanzadas. Sin embargo, nuevamente, la presentación clínica e histopatológica es muy heterogénea y los hallazgos clínicos y de laboratorio no permiten predecir con certeza el tipo y grado de lesiones.
La supervivencia de pacientes y la preservación de la función renal han mejorado notoriamente en las últimas décadas. El tratamiento se basa en corticosteroides y otros inmunosupresores. La enfermedad renal es una de las principales causas de muerte en LES. Cuando se llega a falla renal crónica y se inicia hemodiálisis hay mejoría en las manifestaciones extrarrenales en muchos de los pacientes. El trasplante renal es una buena opción en los casos de daño terminal del órgano; la recurrencia de la enfermedad en el injerto no es muy frecuente y la supervivencia del trasplante es similar a la de otros pacientes; la inmunosupresión que reciben los trasplantados es, al menos en parte, la responsable de la mejoría clínica en LES.
Datos de laboratorio: En muchos pacientes hay proteinuria en un rango variable, usualmente acompañada de hematuria, algunas veces con cilíndros eritrocitarios. Cuando hay lesiones glomerulares activas podemos encontrar cilíndros leucocitarios. Los niveles séricos de BUN y creatinina estarán alterados o no de acuerdo al tipo y severidad de las lesiones renales, en general, hay elevación de los niveles en casos de lesiones activas (clases III y IV) o de daño crónico. En muchos casos de nefropatía lúpica mesangial y de GN membranosa pura (clase V) la función renal está conservada. Hay hipocomplementemia en la mayoría de pacientes con enfermedad activa, y, en algunos, los niveles de complemento correlacionan con la actividad de la enfermedad renal. Hay una variedad de autoanticuerpos que pueden detectarse en el suero: ANAs, anti-dsDNA, anti-Sm (muy específicos pero poco sensibles), anti-RNP, anti-Ro, anti-La, anti-histona y otros; los anticuerpos anti-ADN parecen importantes en la patogénesis de la negfritis lúpica activa.
Histopatología
Las lesiones glomerulares son altamente variables. La alteración más común es la presencia de depósitos inmunes mesangiales y/o capilares. Las otras lesiones incluyen: incremento de la matriz y/o celularidad mesangial, proliferación endocapilar, engrosamiento de paredes capilares, necrosis del penacho, proliferación extracapilar (semilunas), cariorrexis, trombos hialinos (acúmulos micronodulares, intracapilares, de complejos inmunes) y esclerosis glomerular (segmentaria o global). Algunas lesiones son sugerentes de nefritis lúpica: trombos hialinos y "asas de alambre" (engrosamiento homogéneo y "rígido" de paredes capilares por acúmulos inmunes subendoteliales), sin embargo, la única alteración considerada por muchos autores como patognomónica de nefritis lúpica son los cuerpos hematoxilínicos: son inclusiones de color lila con la tinción de hematoxilina-eosina, se ven como células homogenizadas con aspecto degenerado; probablemente representan núcleos degenerados y corresponden a las células LE descritas en la sangre de pacientes con LES (figura 4); es muy inusual encontrarlos actualmente, por lo que su utilidad es muy limitada (sensibilidad cercana al 2%). La variabilidad en la presencia, combinación y extensión de estas lesiones es la que permite clasificar la nefritis lúpica desde el punto de vista histológico (Figuras 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 y 11).
Figura 1. Penacho glomerular con proliferación de células mesangiales y segmentos de proliferación endocapilar con una pequeña semiluna circunscrita (flecha). En NL la proliferación y lesiones glomerulares activas son, con frecuencia, segmentarias; sin embargo, para determinar si es clase III (focal) o IV (difusa) es necesario cuantificar el porcentaje de glomerulos con lesiones (H&E, X400).
Figura 2. Las lesiones necrotizantes del penacho glomerular indican una agresión inmune severa en NL. Los segmentos necrotizantes (flecha roja) se ven fuschinofílicos con la coloración de tricrómico y se acompañan de distorsión del penacho y, con frecuencia, de fragmentos nucleares (cariorrexis) (flecha verde). (Tricrómico de Masson, X400).
Figura 3. Otra de las lesiones frecuentes que indican actividad, y que por tanto clasifican como lesiones de clase III ó IV, es la proliferación extracapilar (semilunas). En esta microfotografía vemos una semiluna epitelial casi circunferencial. Según la clasificación actual, las semilunas deben comprometer al menos 25% de la circunferencia del espacio de Bowman para clasificarla como lesión proliferativa extracapilar. (Tricrómico de Masson, X400).
Figura 4. Los cuerpos hematoxilínicos (flechas) son la representación histológica de las células LE, son lesiones poco frecuentes (en 2% de biopsias con nefritis lúpica) y son considerados, por algunos autores, como lesiones patognomónicas de lupus. (H&E, X400).
Clasificación histológica de la nefritis lúpica: Dada la importancia de las lesiones histológicas como indicadoras de la severidad de la enfermedad y del pronóstico y, en alguna o mucha medida, como una orientación del tratamiento, es necesario que todos hablemos un mismo idioma y podamos describir en términos similares las lesiones con miras a determinar mejores conductas terapéuticas, conocer mejor la evolución de la enfermedad y aprender más acerca de su fisiopatogénia. La clasificación de la nefritis lúpica ha evolucionado mucho en las últimas cuatro décadas; desde las primeras propuestas en los setenta hasta hoy hemos aprendido mucho sobre la correlación entre la histología y la evolución clínica y respuesta al tratamiento.
La clasificación de la OMS formulada en 1982 y modificada en 1995 fue la más utilizada hasta el 2004, año en que un prestigioso grupo de expertos en el tema, incluyendo patólogos, reumatólogos y nefrólogos, y auspiciada por la International Society of Nephrology (ISN) y la Renal Pathology Society (RPS) formuló una clasificación revisada, basada en todo el conocimiento clínico y epidemiológico acumulado hasta entonces (Weening JJ, et al, J Am Soc Nephrol 15:241, 2004 [PubMed link]) (Tabla 1). Además de esta clasificación, llamada de la ISN/RPS, es importante determinar claramente las lesiones indicadoras de actividad y la severidad de las lesiones crónicas (ver más adelante). En 2018 fue propuesta una modificación a esta clasificación, ver más adelante.
| Tabla 1. Clasificación histológica de la nefrítis lúpica | |
| De la OMS (modificada, 1995) (Churg et al) | De la de ISN/RPS (publicada en 2004) (Weening JJ et al) |
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Clase I: Glomérulos
normales Clase II: Alteraciones mesangiales puras
(mesangiopatía) Clase III: Glomerulonefritis focal y segmentaria
Clase IV: Glomerulonefritis difusa
(proliferación mesangial severa, endocapilar o
mesangiocapilar y/o extensos depósitos subendoteliales)
ClaseV: Glomerulonefritis membranosa difusa
Clase VI: Glomerulonefritis esclerosante avanzada |
Clase I: Nefritis lúpica mesangial
mínima Clase II: Nefritis lúpica proliferativa
mesangial Clase III: Nefritis lúpica focal Clase IV: Nefritis Lúpica difusa Clase V: Nefritis lúpica membranosa Clase VI: Nefritis lúpica esclerosante avanzada |
Propuesta de modificación publicada en 2018 (Bajema IM, et al. Revision of the International Society of Nephrology/Renal Pathology Society classification for lupus nephritis: clarification of definitions, and modified National Institutes of Health activity and chronicity indices. Kidney Int. 2018 Feb 16:789-796. [PubMed link]): La propuesta de modificaciones a la calificación previa se resume de la siguiente manera: Clase II: se redefine hipercelularidad mesangial: Cuatro o más núcleos completamente rodeados por matriz en el área mesangial, sin incluir áreas adyacentes al hilio glomerular. El término proliferación endocapilar se reemplaza por hipercelularidad endocapilar (el término proliferación se consideró impreciso). El término semiluna ("crescent") se usa para una lesión que consiste en hipercelularidad extracapilar, compuesta de una mezcla variable de células; puede haber fibrina y matriz fibrosa; el 10% o más de la circunferencia de la cápsula de Bowman debe estar involucrada (en la clasificación anterior el corte fue >25%). Semiluna celular: más del 75% de células y fibrina y menos del 25% de matriz fibrosa. Semiluna fibrosa: más del 75% de matriz fibrosa y menos del 25% de células y fibrina. Semiluna fibrocelular: 25% -75% de células y fibrina y el resto de matriz fibrosa. Adherencia: un área de continuidad aislada del material de la matriz extracelular entre el penacho y la cápsula, incluso cuando el segmento subyacente no tiene esclerosis. Necrosis fibrinoide: fibrina asociada con disrupción de la membrana basal glomerular y/o lisis de la matriz mesangial; esta lesión no requiere la presencia de cariorrexis. Eliminación de subdivisiones segmentarias y globales de la clase IV. La modificación de la actividad de la nefritis lúpica NIH y el sistema de puntuación de la cronicidad (ver más adelante) para ser utilizado en lugar de los parámetros "A", "C" y "A / C"; se recomienda un enfoque semicuantitativo para describir lesiones activas y crónicas.
Para una adecuada valoración de las biopsias en nefritis lúpica se sugiere un mínimo de 10 glomérulos en ella, además, se requiere inmunofluorescencia (IF) para IgA, IgG, IgM, C3 y C1q. Con una biopsia adecuadamente procesada para microscopía de luz convencional, con buenas tinciones (H&E, plata-metenamina, PAS y tricrómico) y una buena IF se puede hacer una adecuada y completa clasificación de la nefritis lúpica, sin necesidad de la microscopía electrónica (ME); aun así, es ideal disponer de ME como una herramienta académica y de investigación. En casos sin IF, la ME es crucial.
En la clasificación de la ISP/RPS se definen, ad hoc, para esta clasificación, algunos términos así: difuso: >/= 50% de los glomérulos; focal: <50% de los glomérulos; global: >/= 50% del penacho glomerular; segmentario: <50% del penacho; cariorrexis: presencia de núcleos apotóticos, picnóticos o fragmentados; necrosis: fragmentación de nucleos o disrupción de la membrana basal glomerular, a menudo asociada con fibrina; trombos hialinos: material eosinofílico intracapilar homogéneo que se asocia con depósitos de complejos inmunes por IF; semilunas: proliferación extracapilar de más de dos capas de células ocupando 10% o más de la circunferencia de la cápsula de Bowman (en la práctica, cualquier semiluna que se identifique claramente como tal).
Clase I: En la nefritis lúpica (NL) clase I, anteriormente se incluían casos de biopsias normales, lo que parecía una contradicción ya que no hay nefritis. Ahora se reserva esta clase para casos sin alteraciones microscópicas, pero, con depósitos mesangiales inmunes por IF ó ME (Figura 5).
Figura 5. La nefritis lúpica clase I se caracteriza por depósitos mesangiales de inmunoglobulinas y/o complemento, sin cambios morfológicos por microscopía de luz convencional. En la clase II el aspecto inmunopatológico puede ser similar, pero hay alteraciones proliferativas mesangiales. Note que los depósitos están limitados al mesangio y no hay (o son pequeños y segmentarios) depósitos en paredes capilares (Inmunofluorescencia directa para IgG con anticuerpos anti-IgG humana marcados con fluoresceina, X400).
Clase II: NL con proliferación mesangial de cualquier grado (Figura 6). En la clasificación anterior se excluían los casos con proliferación mesangial severa (se clasificaban como clase IV), ahora sabemos que si la proliferación mesangial es severa, con depósitos inmunes mesangiales (no subendoteliales extensos y difusos) el comportamiento clínico no es el de una clase IV y por lo tanto deben clasificarse como clase II. Si hay extensos depósitos subendoteliales difusos (IF ó ME) debe clasificarse como clase IV-G. Si se identifica cualquier depósito subendotelial por microscopía de luz convencional (MC) debe clasificarse como clase III ó IV dependiendo de la extensión de los depósitos. De igual manera, la presencia de lesiones esclerosantes globales o segmentarias que se interpreten como secuelas de glomerulonefritis previa excluye esta categoría (sería clase III ó IV dependiendo se su extensión).
Figura 6. Si encontramos proliferación de matriz o de células mesangiales, la lesión encaja dentro de la clase II de nefritis lúpica. Esta alteración se acompaña de depósitos inmunes mesangiales. El grado de proliferación puede ser severo, pero no debemos encontrar lesiones definitorias de actividad. En este caso podemos ver varias áreas mesangiales con proliferación celular (flechas). (H&· X400).
Clase III: En esta clase, usualmente, los depósitos subendoteliales son segmentarios. Al contar los glomérulos con lesión, se suman los que tienen lesiones activas y los que tienen lesiones crónicas y la suma de ellos nos da el número total de glomérulos con lesión; debe ser menor del 50% para clasificarse como clase III. En muchos casos se acompañan de lesiones mesangiales (glomérulos con sólo ésta alteración no se incluyen entre los que tienen lesiones activas o crónicas). Las lesiones glomerulares son casi invariablemente segmentarias (Figuras 7, 8 y 9). Para un diagnóstico de NL combinada clase III y clase V se requiere que haya GN membranosa en al menos el 50% del penacho glomerular en al menos el 50% de los glomérulos (por MC ó IF).
Figura 7. En este caso de nefritis lúpica clase III podemos ver varios segmentos con proliferación endocapilar (uno de ellos marcado con la flecha verde) y dos pequeños segmentos con necrosis fibrinoide en los que se identifica material fuschinofílico (flechas rojas). Las lesiones necrotizantes se asocian con un curso clínico de afectación renal severa y con mayor probabilidad de lesiones glomerulares crónicas. (Tricrómico de Masson, X400).
Figura 8. En esta microfotografía podemos ver un segmento de esclerosis y adherencia del penacho a la cápsula de Bowman (flechas). Estas alteraciones deben contarse como lesiones crónicas e indican una nefritis lúpica clase III ó IV (C ó A/C), de acuerdo al número de glomérulos comprometidos. (Tricrómico de Masson, X400).
Figura 9. En este caso también evidenciamos una lesión crónica segmentaria (flecha verde) que indica secuelas de lesiones activas previas. También podemos ver una zona de fibrosis laminar que surge de la cápsula de Bowman (flechas rojas) y que nos sugiere una semiluna fibrosa; este hallazgo también debemos clasificarlo como lesión crónica, indicando que se trata de NL clase III o IV (de acuerdo al porcentaje de glomérulos comprometidos). (Tricrómico de Masson, X400).
Clase IV: Debe tener >/= 50% de glomérulos con lesiones activas o crónicas. Estas lesiones pueden ser globales o segmentarias (segmentarias: <50% del penacho). Si al menos la mitad de glomérulos alterados tienen lesiones segmentarias será IV-S y si al menos la mitad tienen lesiones globales será IV-G. Si todas las lesiones son activas (proliferación endocapilar, cariorrexis, necrosis, ruptura de paredes capilares, semilunas, "asas de almabre" y trombos hialinos) se agregará la designación (A); si hay al menos una lesión glomerular crónica (esclerosis segmentaria o global) con lesiones activas, se agrega la designación (A/C); y si todas las lesiones son crónicas se agregará la designación (C). En muchos casos de glomérulos globalmente esclerosados no es posible determinar si la esclerosis se originó en una lesión inflamatoria, estos glomérulos no se deben contar como lesiones crónicas para efectos de clasificar en clase III ó IV. Esta clase puede combinarse con clase V, si hay depósitos subepiteliales (MC o IF) en al menos la mitad del penacho de al menos la mitad de todos los glomérulos no esclerosados globalmente. Si tengo una biopsia con 10 glomérulos y en 4 hay lesiones activas globales y en otros 2 lesiones esclerosantes segmentarias (6 de 10 con lesión) lo clasifico como una clase IV-G (A/C), Si hay 15 glomérulos y 5 presentan lesiones activas segmentarias y 4 lesiones activas globales, la clasifico como una clase IV-S (A). En los casos de "asas de alambre" difusas pero con poca proliferación glomerular, debe clasificarse como clase IV (Figuras 10 y 11). La IF muestra, típicamente, depósitos inmunes subendoteliales difusos (Figura 13).
En la propuesta de clasificación de 2018 (Bajema IM, et al. Revision of the International Society of Nephrology/Renal Pathology Society classification for lupus nephritis: clarification of definitions, and modified National Institutes of Health activity and chronicity indices. Kidney Int. 2018 Feb 16:789-796. [PubMed link]): se sugiere eliminar la subdivisión "segmentaria" y "global" para la clase IV y se modifican los índices de actividad y cronicidad NIH (ver más adelante); además se elimina la subdivisón de activa, crónica y activa/crónica: "A", "C", "A/C", lo cual se reemplazaría por los índices de actividad y cronicidad. Se sugiere un enfoque semicuantitativo para describir las lesiones activas y crónica.
Figura 10. En este caso podemos ver evidentes depósitos inmunes subendoteliales. Izquierda: depósitos engrosando paredes capilares y trombos hialinos (flechas azules) que corresponden a agregados inmunes en luces capilares; ellos tienen, aunque muchas veces no evidenciable, conexión con depósitos subendoteliales y no son verdaderos trombos. Derecha. Extensos depósitos inmunes subendoteliales, fuschinofílicos (rojos) en casi todas las paredes capilares de este glomérulo (flechas verdes). Estos depósitos, evidenciados por microscopía de luz convencional, nos obligan a clasificar la NL como clase IV. Muchos de estos depósitos se ven como imágenes en "asa de alambre" con la H&E. La paciente de ambas microfotografías murió por severas alteraciones sistémicas y microtrombos (síndrome antifosfolípido) en varios órganos: lupus "catastrófico". (Izquierda: H&E, X400; derecha, Tricrómico de Masson, X400).
Figura 11. Los depósitos subendoteliales prominentes y extensos le dan un aspecto rígido y notorio a las paredes capilares. Este hallazgo es denominado "asas de alambre" (del inglés "wire-loop") (flechas). Estos hallazgos indican una nefritis lúpica clase IV. (H&E, X400).
Clase V: GN membranosa; puede acompañarse de lesiones mesangiales y/o de algunos depósitos subendoteliales no visibles por microscpía de luz convencional (MC), si se evidencian con esta técnica debe clasificarse como clase V combinada con clase III ó IV dependiendo de su extensión. En la clase V pura hay depósitos subepiteliales en cualquier extensión (segmentarios o globales), evidenciables por MC o por IF. En muchos casos se ve la reacción de la membrana basal glomerular (MBG) a ellos: "spikes" (Figura 12). Sin embargo, si hay lesiones activas o crónicas se debe diagnosticar como clase III ó IV, y sólo se diagnosticará como lesiones combinadas clase V y clase III ó IV cuando los depósitos subepiteliales (y/o los "spikes") son globales y difusos (en al menos el 50% del penacho de al menos el 50% de glomérulos). La clase V no se diagnostica, en la nueva clasificación, como combinada con clase I, II ni VI.
Figura 12. La NL clase V puede verse exactamente igual que una GN membranosa idiopática, sin embargo, con mayor frecuencia se acompañan de otras alteraciones proliferativas del glomérulo y/o de depósitos de fracciones del complemento implicadas en la vía clásica (C1q y C4). Observe el notorio engrosamiento de paredes capilares y su irregularidad debida a los "spikes" en su parte externa. (Plata-metenamina, X400).
Clase VI: Se diagnostica en aquellas biopsias con glomeruloesclerosis global en >/= 90% de todos los glomérulos y en la cual hay evidencia clínica o histológica de que la esclerosis es causada por la NL. No debe diagnosticarse esta clase si hay lesiones activas o en evolución, así sea en sólo un glomérulo. En algunos casos puede ser imposible determinar la clase de NL de la que evolucionaron las lesiones.
En todos los casos debe informarse, además, el tipo y la extensión de las lesiones tubulointersticiales (fibrosis e inflamación intersticial y atrofia tubular) y vasculares (angioesclerosis, trombos, vasculitis) y debe ser graduada al menos semicuantitativamente (leve, moderada o severa). Las lesiones agudas en el tubulointersticio (inflamación) y en los vasos (vasculitis) son importantes en la evolución de la enfermedad y deberían anotarse en las líneas del diagnóstico anatomo-patológico. En algunos casos las lesiones histológicas son el resultado de la presencia de anticuerpos antifosfolípido y veremos microangiopatía trombótica.
Algunos autores no están de acuerdo con esta clasificación, ya que minimiza diferencias histopatológicas y evolución clinica entre las clases IV-S y IV-G lo que se traduce en pérdida de contenido informativo de las biopsias renales. La clasificación ISN/RPS no detecta diferencias patogénicas o clínicas entre los pacientes con nefritis lúpuica severa (Schwartz MM, et al. The prognosis and pathogenesis of severe lupus glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant. 2008;23:1298-306. [PubMed link]).
Lesiones activas y crónicas: Se han propuesto varios índices de actividad y de cronicidad en NL, sin embargo, su utilidad ha sido cuestionada debido a la falta de reproducibilidad interobservador; además, su relevancia en cuanto a decisiones terapéuticas y pronóstico ha sido variable en diferentes trabajos. Un índice de actividad determinado por lesiones glomerulares y tubulointersticiales, asignando valores numéricos a las lesiones, para producir un índice de actividad de 0 a 24, e igual con lesiones crónicas: de 0 a 12, fue uno de los más utilizados (Austin HA et al. Diffuse proliferative lupus nephritis: identification of specific pathologic features affecting renal outcome. Kidney Int. 1984;25:689-95 [PubMed link]); este esquema fue modificado en 2018 (Bajema IM, et al. Revision of the International Society of Nephrology/Renal Pathology Society classification for lupus nephritis: clarification of definitions, and modified National Institutes of Health activity and chronicity indices. Kidney Int. 2018 Feb 16:789-796. [PubMed link]) (ver abajo). En este esquema no se tienen en cuenta las lesiones vasculares para la graduación. En la actualidad este índice es utilizado por algunos grupos, de acuerdo con sus protocolos, pero, su utilidad en trabajos multicéntricos o para comparar trabajos es más cuestionable. Muchos no consideramos muy útil o precisa esta clasificación numérica. Más importante y reproducible es determinar con precisión el número total de glomérulos y cuantificar los que tienen lesiones activas: cúantos con semilunas (y el tipo de éstas), cuántos con necrosis del penacho, con proliferación endocapilar, con esclerosis, etcétera, y si es un compromiso global o segmentario. Además, siempre determinar, al menos semicuantitativamente (leve, moderada, severa) las lesiones tubulointersticiales y vasculares.
Propuesta de modificación de los índices de actividad y cronicidad (Bajema IM, et al. Kidney Int. 2018 Feb 16:789-796. [PubMed link]):
Índice de actividad modificado (0 a 24):
- Hipercelularidad endocapilar en <25% (1), 25%–50% (2) o >50% (3) del total de glomérulos (de 0 a 3)
- Neutrófilos y/o cariorrexis en <25% (1), 25%–50% (2), or >50% (3) del total de glomérulos (de 0 a 3)
- Necrosis fibrinoide en <25% (1), 25%–50% (2), or >50% (3) del total de glomérulos (de 0 a 3 y se multiplica x 2)
- Asas de almbre (depósitos subendoteliales) y/o trombos hialinos en <25% (1), 25%–50% (2), or >50% (3) del total de glomérulos (de 0 a 3)
- Semilunas celulares y/o fibrocelulares en <25% (1), 25%–50% (2), or >50% (3) del total de glomérulos (de 0 a 3 y se multiplica x 2)
- Infiltrado leucocitario intersticial en <25% (1), 25%–50% (2), or >50% (3) del tejido cortical (de 0 a 3)
Índice de cronicidad modificado (0 a 12):
- Glomeruloesclerosis: esclerosis global o segmentaria en <25% (1), 25%–50% (2), or >50% (3) del total de glomérulos (de 0 a 3)
- Semilunas fibrosas en <25% (1), 25%–50% (2), or >50% (3)del total de glomérulos (de 0 a 3)
- Atrofia tubular en <25% (1), 25%–50% (2), or >50% (3) de túbulos corticales (de 0 a 3)
- Fibrosis intersticial en <25% (1), 25%–50% (2), or >50% (3) del tejido cortical (de 0 a 3).
En la clasificación actual las lesiones glomerulares que definen actividad son: 1.) hipercelularidad endocapilar con o sin leucocitos y con disminución sustancial de las luces capilares (Figura 1); 2.) cariorrexis (Figura 2); 3.) necrosis fibrinoide (Figuras 3 y 7); 4.) ruptura de la MBG; 5.) semilunas celulares o fibrocelulares (Figura 3); 6.) depósitos subendoteliales identificables por microscopía de luz convencional ("asas de alambre") (Figuras 10 y 11); y 7.) trombos hialinos (Figura 10). Las lesiones glomerulares que definen cronicidad son: 1.) esclerosis glomerular (segmentaria o global) (Figuras 8 y 9); 2.) adherencias fibrosas (Figura 8); y 3.) semilunas fibrosas (Figura 9).
Otra clasificación que ha sido propuesta por Hill et al (2000) [PubMed link] es más complicada e incluye índice de actividad glomerular (GAI): hasta 24 puntos; índice de actividad tubulointersticial (TIAI): hasta 21 puntos; índice de lesiones crónicas (CI): hasta 15 puntos, e índice de inmunofluorescencia: hasta 96 puntos. La microscopía electrónica no aporta información adicional. Como podemos suponer, es un índice bastante complejo y su reproducibilidad no ha sido demostrada. Como dice el Dr. M. Schwartz (Kidney Int 2000;58:1354-1355 [Free-full text]): "aunque la clasificación de la OMS no utiliza toda la información disponible en la biopsia renal, un anáslisis histopatológico detallado, utilizando todos los datos disponibles de la biopsia, no mejora el diagnóstico o el valor pronóstico de la clasificación histológicas de la OMS en la biopsia inicial.
En intersticio es frecuente encontrar infiltrado inflamatorio, el cuál suele encontrarse principalmente cuando hay lesiones proliferativas (clase III y clase IV). También se ha descrito nefritis túbulointersticial aislada en lupus, con depósitos de complejos inmunes tubulointersticiales; sin embargo en casos de inflamación aislada, es más frecuentemente asociada a medicamentos. Fibrosis y atrofia tubular pueden ser evidencia de procesos inflamatorios previos y, como en cualquier otra enfermedad renal, debe tratar de cuantificarse porque es un buen factor pronóstico, que de hecho está plasmado en el ídice de cronicidad.
Lesiones vasculares: En lupus puede verse vasculitis (con infiltrado inflamatorio); vasculopatía lúpica (no inflamatoria) caracterizada por estrechamiento luminal de arteriolas arterias interlobulares por depósitos inmunes intramurales, típicamente mezclados con cambios fibrinoides, sin infiltrado inflamatorio en en la pared de los vasos; depósitos inmunes aislados en arteriolas o arterias (sólo detectados por IF) sin aparentes implicaciones pronósticas; microangiopatía trombótica (MAT) (asociada a actividad lúpica o asociada a síndrome antifofolípido secundario o por otras causas); y cambios intimales crónicos: fibrosis intimal (inespecífica).
Ver Caso 150 de nuestra serie de casos: MAT en nefritis lúpica.
Inmunofluorescencia
Hay tinción para IgG en más del 90% de casos; hay IgA e IgM en menos casos: 60-70%. Se acompañan de C3 y C1q en alrededor de un 80% de casos. C4 es algo menos común y su tinción más débil. La presencia de las tres inmunoglobulinas con C3 y C1q es conocida como "casa llena" ("full house") y es muy característico de la NL y muy raro en otras enfermedades. La inmunotinción varía de acuerdo con la clase de NL. En clases I y II hay depósitos mesangiales de Igs y complemento, pueden haber ocasionales (no difusos) depósitos subendoteliales. En clase III hay depósitos mesangiales y parietales, estos últimos segmentarios, no debe haber depósitos intensos, globales y difusos (sería clase IV). En la clase IV hay depósitos subendoteliales invariablemente presentes, son intensos, globales y difusos; usualmente se acompañan de depósitos mesangiales. En la clase V hay depósitos granulares subepiteliales difusos de IgG y C3 usualmente acompañados de C1q; es menos frecuente encontrar IgA y C4. Pueden encontrarse depósitos mesangiales y algunos pequeños depósitos subendoteliales; la presencia de C1q en una GN membranosa debe hacer sospechar un origen secundario, como LES.
Figura 13. En las NL clase III y IV hay depósitos subendoteliales prominentes, usualmente segmentarios en la III y globales y difusos en la IV. En muchos casos se acompañan de depósitos inmunes en mesangio. La presencia de depósitos inmunes subendoteliales globales y difusos, aun en ausencia de lesiones activas por microscopía de luz convencional, hace que la debamos clasificar como clase IV (proliferativa difusa). (Inmunofluorescencia directa para IgG con anticuerpos anti-IgG humana marcados con fluoresceina, X400).
En las semilunas y en los segmentos de necrosis hay inmunotinción para fibrina o fibrinógeno. Pueden haber depósitos de Igs y complemento en las membranas basales tubulares, en la mayoría de casos asociados a lesiones de clase IV; igual sucede con depósitos subendoteliales en arterias pequeñas y arteriolas.
Microscopía electrónica
Se evidencian depósitos electrón densos con una distribución similar a la de los depósitos inmunes detectados por IF, de acuerdo a la clase. Con esta técnica se hacen más evidentes algunos depósitos subendoteliales pequeños en clases II y V, y hay algunos depósitos subepiteliales en la mayoría de casos, pero son la característica dominate sólo en la clase V. Algunos depósitos pueden tener una organización en "huella digital" ("fingerprint"), se ven como depósitos paralelos, curvados y espaciados regularmente, con aspecto ondulado y con intersecciones; estas estructuras son similares a las descritas en crioglobulinemia y parecen corresponder a crioglobulinas. En el citoplasma de células endoteliales glomerulares pueden verse inclusiones túbulo-reticulares, ellas no son específicas de NL, pueden verse también en HIV y en rechazo del trasplante renal. Se cree que son un efecto del interferón. En podocitos podemos ver borramiento de procesos podocitarios, similar a los cambios vistos en otras glomerulopatías con síndrome nefrótico. [Inclusiones túbulo-reticulares en cardiomiopatía por interferón - "Figure 1" (link)]
Indicadores pronósticos
Entre los factores pronósticos adversos para la NL están: presencia de síndrome nefrótico, elevación de la creatinina sérica y del BUN al comienzo de la enfermedad y falta de respuesta al tratamiento. Entre los factores adversos histológicos se incluyen la atrofia tubular y la fibrosis intersticial, presencia de extensa esclerosis glomerular y arteritis o arteriolitis necrotizante.
La recurrencia post-trasplante renal, con alteraciones clínica significativas, es inusual, cerca al 2,4%; más frecuente es la recurrencia histológica sin alteraciones clínicas.
Ver el Caso 127 de nuestra Serie de Casos (recurrencia post-trasplante de nefritis lúpica).
Podocitopatía lúpica
En 2002, Dube et al. (Dube GK, et al. Minimal change disease in systemic lupus erythematosus. Clin Nephrol. 2002;57(2):120-6. [Pubmed link]) y Hertig et al. (Hertig A, et al.SLE and idiopathic nephrotic syndrome: coincidence or not? Am J Kidney Dis. 2002;40(6):1179-84. [PubMed link]), describieron pequeñas series de pacientes con LES, síndrome nefrótico y hallazgos, en la biopsia renal, de enfermedad de cambios mínimos (ECM) o glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS). Ocho de los 18 pacientes en estas seriers tenían depósitos mesangiales, incluidos siete de 11 con MCD y uno de siete con GEFS, compatibles con nefritis lúpica mesangial concurrente (clase I o II). Los pacientes con ECM mostraron universalmente una rápida remisión del síndrome nefrótico con terapia con esteroides; La respuesta a los esteroides fue inconsistente en pacientes con lesiones de GEFS. En 2005, Kraft et al. (Kraft SW, et al. Glomerular podocytopathy in patients with systemic lupus erythematosus. J Am Soc Nephrol. 2005;16(1):175-9. [PubMed link]) informaron ocho pacientes adicionales con LES, síndrome nefrótico y hallazgos microscópicos de ECM (es decir, de apariencia normal), GEFS o GN proliferativa mesangial. Kraft et al. sostuvo que "el desarrollo de proteinuria de rango nefrótico en pacientes con LES sin depósitos inmunes periféricos o proliferación endocapilar en la biopsia renal es más probablemente una manifestación de LES que la coexistencia de glomerulopatía idiopática de cambios mínimos y LES". El término podocitopatía lúpica surgió así para describir estas lesiones como parte del espectro de lesiones renales en LES. (El párrafo anterior fue tomado de: Bomback AS, Markowitz GS. Lupus Podocytopathy: A Distinct Entity. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11(4):547-8. [PubMed link]).
En la microscopía electrónica, el daño podocitario difuso, en ausencia de depósitos subepiteliales o subendoteliaesl es la característica morfológica de la podocitopatía lúpica. La podocitopatía lúpica con morfología de ECM o proliferación mesangial generalmente se presenta con síndrome nefrótico típico y es sensible al tratamiento con glucocorticoides, pero la tasa de recaída podría alcanzar hasta el 90% si el tratamiento de mantenimiento es sólo con glucocorticoides. Los glucocorticoides más otros agentes inmunosupresores podrían disminuir significativamente la tasa de recaída. La podocitopatía lúpica con GEFS presenta una mayor tasa de lesión renal aguda y menos sensibilidad al tratamiento con glucocorticoides. Los resultados a largo plazo de la podocitopatía lúpica son relativamente buenos, pero podría ocurrir una transición a lesiones proliferativas (clases III y IV) (Chen D, Hu W. Lupus podocytopathy: a distinct entity of lupus nephritis J Nephrol. 2018;31(5):629-634. [PubMed link]).
Ver el Caso 155 de nuestra serie de casos: Podocitopatía lúpica.
No es muy frecuente la afectación renal por artritis reumatoidea (AR). Las formas más frecuentes de afectación glomerular asociada a AR son la GN membranosa y la GN proliferativa mesangial pura; en estos casos el aspecto histológico, de IF y de ME es similar a las formas primarias de la glomerulopatía respectiva. Otra forma de lesión renal es la amiloidosis secundaria. En estos casos las lesiones son similares a las de cualquier otra amiloidosis producida en el contexto de inflamaciones crónicas, con depósitos glomerulares, vasculares e intersticiales de amiloide tipo AA (ver el capítulo correspondiente de amiloidosis).
Menos frecuentemente asociadas con AR son la GN membranoproliferativa y nefritis intersticial. En la enfermedad puede haber vasculitis necrotizante sistémica, pero la afectación de vasos renales no es frecuente. La presencia de nódulos reumatoideos en el tejido renal es también inusual; los nódulos están formados por granulomas con necrosis central y acúmulos de histiocitos epiteliodes que se disponen en empalizada alrededor de las zonas de necrosis.
Quizá más frecuentes que las lesiones anteriores son las complicaciones renales del tratamiento de la AR con sales de oro, penicilamina y antiinflamatorios no esteroideos (AINES). Con los dos primeros puede presentarse una GN membranosa secundaria o, menos frecuentemente, GN proliferativa, glomeruloesclerosis focal y segmentaria y nefritis tubulointersticial. Con AINES puede presentarse una nefritis tubulointersticial u, ocasionalmente, glomerulopatía de cambios mínimos.
Ver el caso 25 de nuestra serie.
ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO
Es una enfermedad que comparte características de LES, escleroderma, polimiositis y AR, sin llenar completamente los criterios de éstas. Esta enfermedad ha sido carcaterizada recientemente y consiste de los siguientes hallazgos clínicos y de laboratorio: fenómeno de Raynaud, edema de manos, artritis/artralgias, acroesclerosis, dismotilidad esofágica, miositis, hipertensión pulmonar, altos niveles de anticuerpos anti-U1-ribonucleoproteína (RNP) y anticuerpos contra U1-70 kd small nuclear ribonucleoprotein (snRNP) (Mixed Connective-Tissue Disease. In e-Medicine. link: www.emedicine.com/med/topic3417.htm).
Puede haber afectación renal en hasta el 50% de casos. Las lesiones glomerulares pueden ser similares a las de la nefritis lúpica, siendo más frecuentes las lesiones mesangiales proliferativas, pero pueden presentarse también lesiones de clase III, IV ó V. El aspecto histológico, inmunopatológico y ultraestructural es similar al de la nefritis lúpica de la clase correspondiente.
Otro tipo de lesiones renales son las vasculares similares a las de la escleroderma sistémica (ver adelante).
ESCLEROSIS SISTÉMICA PROGRESIVA
También conocida como escleroderma sistémica y síndrome CREST. Es una enfermedad con engrosamiento marcado del colágeno en piel, principalmente en sitios distales y en cara, fibrosis del tracto grastointestinal, fibrosis pulmonar y alteraciones cardiovasculares y de arterias.
La fibrosis puede ser causad por citoquinas profibróticas como el factor transformante del crecimiento beta (TGF-beta), interleuquina-4 (IL-4), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y factor de crecimiento del tejido conectivo. La vasculopatía puede relacionarse con TGF-beta y PDGF, mientras que la disminución de vasos sanguíneos en las lesiones cutáneas puede atribuirse a anticuerpos anti-células endoteliales. Células T activadas por antígenos infiltran la piel y producen la citoquina profibrótica IL-4; las células B también pueden contribuir a la fibrosis ya que la deficiencia de CD19, una molécula de transducción de células B, produce disminución de la fibrosis en modelos animales. Diferentes factores, incluyendo genéticos, medioambientales, vasculares, autoinmunes y microquiméricos hasn sido involucrados en la patogénesis de la enfermedad (Systemic sclerosis. In: e-Medicine. Link: www.emedicine.com/derm/topic677.htm).
La enfermedad renal en estos pacientes puede ser aguda, por lesiones arteriales, y crónica debida a angioesclerosis. Puede haber falla renal aguda con hipertensión severa en una quinta parte de pacientes. En estos casos las lesiones son principalmente de arterias interlobulillares y de arteriolas; la pared está engrosada, con disminución de la luz, el engrosamiento es principalmente intimal, con aspecto mixoide o mucinoso, o fibroso laxo. También puede haber engrosamiento medial de arterias y arteriolas. En algunos casos hay necrosis fibrinoide de la pared arterial. Pueden identificarse trombos en arteriolas. Los glomérulos pueden presentar aspecto exangüe, edema endotelial y engrosamiento de las paredes capilares, a veces dando un aspecto en doble contorno; también pueden haber microtrombos, segmentos de necrosis del penacho e hipertrofia del aparato yuxtaglomerular. De acuerdo al tiempo de evolución y tipo de lesiones podemos identificar infartos en casos de trombosis arterial o isquemia severa por la oclusión arterial, o cambios tubulointersticiales crónicos (atrofia y fibrosis). El cuadro histológico recuerda al del síndrome hemolítico urémico.
En lesiones crónicas encontramos fibrosis intimal de arterias y engrosamiento arteriolar, acompañados de cambios crónicos glomerulares, arteriales e intersticiales en una extensión variable.
En el síndrome CREST (acrónimo de "Calcinosis, Raynaud' phenomenon, Esophageal dysmotility, Sclerodactyly and Telangiectases") suele haber poco compromiso renal.
Es un desorden que se caracteriza por inflamación, fibrosis y atrofia de glándulas lacrimales y salivares. Puede asociarse a otras enfermedades reumatológicas o presentarse aislado; en muchos de los pacientes hay autoanticuerpos; tiene una franca predilección por el sexo femenino (H:M: 1:9).
Las alteraciones renales son, principalmente, lesiones tubulointersticiales; hay infiltrado de linfocitos, células plasmáticas e histiocitos. Puede haber fibrosis y atrofia tubular. Es inusual la glomerulonefritis que puede adoptar un patron de membranosa, membranoproliferativa o proliferativa mesangial.
Principales fuentes bibliográficas:
Bibliografía
Nefritis lúpica
Artritis reumatoidea
Enfermedad mixta del tejido conectivo
Esclerosis sistémica progresiva
Síndrome de Sjögren