Glomerulonefritis membranoproliferativa y enfermedad de depósitos densos
Esta glomerulopatía es conocida también como GN mesangiocapilar, GN membranoproliferativa (GNMP) tipo I y tipo III y GN lobular. Otra enfermedad que siempre ha sido asociada, y que también discutiremos aquí, es la enfermedad de depósitos densos (EDD), tradicionalmente conocida como GNMP tipo II, aunque este nombre no parece el más adecuado, ya que es fisiopatogénica y morfológicamente, una enfermedad diferente.
Está caracterizada por engrosamiento de las paredes capilares acompañada de proliferación celular, predominantemente mesangial, en todos o casi todos los glomérulos. El aumento de celularidad y de matriz mesangial produce acentuación del aspecto lobular del penacho (GN lobular). El engrosamiento de las paredes capilares se debe a depósitos subendoteliales y a interposición de células mesangiales, con la formación de nuevo material similar al de la MBG en la parte interna de la pared. En algunos casos la lesión es focal y segmentaria.
Conocemos dos variantes de GN membranoproliferativa: tipo I y tipo III. La enfermedad de depósitos densos no la llamaremos aqui GNMP tipo II, aunque aún hoy en día es llamada así por muchos autores. Todas tres están relacionadas con activación del complemento.
La GNMP tipo I es la más frecuente de las tres, se caracteriza por depósitos subendoteliales, además de las otras alteraciones de la pared capilar y del mesangio. La tipo III se caracteriza por depósitos subepiteliales que acompañan a los subendoteliales; se han descrito dos variantes (ver más adelante); no está claro si este patrón de lesión glomerular es una alteración diferente de la tipo I, o es sólo una variación de la expresión morfológica. La EDD se caracteriza por depósitos lineales, electrón-densos, en la lámina densa de la MBG.
La GNMP puede ser idiopática o puede ser secundaria a enfermedades sistémicas e infecciones: hepatitis C, hepatitis B, endocarditis bacteriana subaguda, sífilis, crioglobulinemia, etcétera. El aspecto morfológico no permite un acercamiento a la etiología en estos casos, salvo si se encuentran los hallazgos característicos de la crioglobulinemia. En lupus también puede encontrarse un patrón de GNMP, pero suele tener un compromiso más irregular en los glomérulos.
En la GNMP tipo I hay trabajos recientes que implican en su patogénesis mecanismos inmunes innatos y apuntan a la activación de la vía alterna del complemento como uno de los mecanismos de amplificación del daño glomerular (Smith KD, Alpers CE. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2005;14:396-403. [PubMed link]).
La etiología de la EDD no se conoce, ni se sabe la composición del material denso. Sin embargo, algunos trabajos respaldan la idea de que estos depósitos están compuestos por glicoproteinas de la MBG bioquímicamente modificadas. Aunque tampoco se conoce la patogénesis de la EDD, sabemos que el factor nefrítico (C3NeF) juega un papel importante en esta enfermedad. C3NeF es un auto-anticuerpo IgG dirigido contra C3 convertasa (C3bBb) que se liga a ella y la estabiliza, esto lleva a activación de la vía alterna del complemento por estabilización de C3 convertasa. Se identifica C3NeF en >80% de pacientes con EDD y en 20-50% de pacientes con GNMP tipo I, aunque con niveles más bajos en esta última. En algunos pacientes con EDD se encuentra también lipodistrofia parcial y depósitos similares a los glomerulares en la membrana de Bruch en el ojo y en la membrana basal de los sinusoides del bazo.
Clínica: Las características clínicas de GNMP y EDD son similares, no pueden distinguirse de acuerdo a su presentación. Ambas enfermedades afectan predominantemente a niños y adultos jóvenes, aunque pueden presentarse a cualquier edad. Una manifestación clínica común es el síndrome nefrótico. La proteinuria es casi universalmente presente. A veces se presenta como síndrome nefrítico con hematuria, edemas, hipertensión y proteinuria. La hematuria es muy frecuente y puede ser macroscópica y recurrente. En muchos casos hay elevación del BUN y creatinina, que puede, o no, retornar a valores normales.
La GNMP ocasionalmente es asintomática y se detecta en exámenes paraclínicos realizados como screening.
En ambas, GNMP y EDD, la enfermedad es progresiva, con un curso variable y muy pocos casos de remisión completa. El tiempo de evolución hasta enfermedad renal terminal es muy variable. Parece haber un peor pronóstico para pacientes que tienen síndrome nefrótico. Algunos autores han encontrado que la hipertensión persistente, elevación de la creatinina cuando se hace el diagnóstico inicial y episodios de hematuria macroscópica, también están relacionados con un peor pronóstico.
No hay un tratamiento efectivo; hay esquemas con inmunosupresores, sin embargo, los resultados no son consistentes.
La GNMP puede recurrir después de trasplante renal. El porcentaje de recurrencia es variable de acuerdo a diferentes autores, pero parece estar entre el 20% y 30%. La EDD es la enfermedad glomerular que más recurre post-trasplante, prácticamente en el 100% de casos, sin embargo la recurrencia puede ser sólo como un hallazgo morfológico, sin producir daño del injerto (Appel GB, et al. J Am Soc Nephrol. 2005;16:1392-403. [PubMed link]; Braun MC, et al. J Am Soc Nephrol. 2005 ; 16:2225-33. [PubMed link] [Free full text]).
Datos de laboratorio: Hay descenso persistente de C3 en GNMP y EDD, siendo más persistente en esta última. También puede evidenciarse descenso de C4 en GNMP, pero en EDD es usualmente normal. Hay detección de C3FeN, como ya fue expresado, y proteinuria, hematuria y alteración en las pruebas de función renal (ver en clínica).
Histopatología
GNMP: Hay un aumento difuso de la celularidad en el penacho, principalmente proliferación de células mesangiales, a veces asociadas a abundantes monocitos y neutrófilos. La lobulación del penacho se hace prominante y las paredes capilares se ven gruesas, con disminución de su luz.
Figura 1. Glomérulo aumentado de tamaño, con hipercelularidad mesangial y aspecto lobulado; esta apariencia es muy característica de GN membranoproiliferativa. El grado de hipercelularidad es variable entre casos. Observe además una pequeña semiluna epitelial. Este caso corresponde al de una mujer de 27 años con hematuria micro, proteinuria en rango no nefrótico y elevación de azoados; había además cambios tubulointersticiales crónicos moderados. (H&E, X400).
Figura 2. Igual que en la Figura 1 hay lobulación del penacho e hipercelularidad mesangial que es más acentuada en algunos de los lóbulos (flechas). La mayoría de capilares tienen luz patente, aunque en muchos está disminuida. (PAS, X400).
En los capilares, su pared se ve irregular y hay formación de dobles contornos, la parte externa del cual está formada por la membrana basal original y la interna por una nueva membrana basal (o material similar a ella). Entre los dos contornos pueden evidenciarse, algunas veces, depósitos fuschinifílicos con el tricrómico o células mesangiales interpuestas. El doble contorno puede ser circunferencial o parcial. Además de células mesangiales, también pueden encontrarse "interpuestas" células inflamatorias mononucleares o aun células endoteliales.
Figura 3. Las lobulaciones del penacho se hacen más notorias con la plata. Con esta tinción no se puede apreciar bien la hipercelularidad. (Plata-metenamina, X300).
Figura 4. Observe la irregularidad de las paredes capilares con la plata-metenamina. En algunos capilares se hace imperceptible la luz y en otros se evidencian claramente los doble contornos (flechas). Entre la MBG y la "nueva membrana basal" están los depósitos inmunes o las células mesangiales interpuestas. (Plata-metenamina, X400).
Figura 5. En esta imagen podemos ver bien el aspecto irregular de la pared capilar, la MBG original (flechas verdes) el material neosintetizado en la parte interna (flechas azules) y un núcleo de célula mesangial interpuesta (flecha roja). El citoplasma de la célula mesangial se ubica entre los dos contornos en una extensión variable. (Plata-metenamina, X1.000).
Figura 6. En algunos casos es posible identificar depósitos subendoteliales. En este caso, con el tricrómico, los vemos rojos (fuschinofílicos) en la parte interna de la pared capilar, demostrando que son subendoteliales (flechas). Estos depósitos pueden también identificarse, en algunos casos, con la plata-metenamina. Depósitos similares en localización pueden encontrarse también en otras enfermedades glomerulares por inmunocomplejos, más frecuentemente nefritis lúpica. (Tricrómico de Masson, X1.000).
Al progresar la enfermedad disminuye paulatinamente la celularidad y aumenta la matriz acelular, el penacho se solidifica y se evidencian nódulos con un centro acelular.
Hay semilunas en aproximadamente un 10% de pacientes y su número es variable entre casos (Figura 1). Este hallazgo se ha relacionado con un peor pronóstico. En la crioglobulinemia se identifican pequeños "trombos hialinos" intracapilares.
Figura 7. La nodularidad se hace muy prominente en algunos casos. Note la hipercelularidad mesangial, hacia el centro de los nódulos. Este caso corresponde al de un paciente con crioglobulinemia (observe también la Figura 8). (Tricrómico de Masson, X400).
Figura 8. Mismo caso de la microfotografía anterior. Observe la hipercelularidad y disminución de luces capilares, una de ellas ocluida completamente por un trombo hialino (flecha). Los trombos hialinos pueden verse verdes, azulados o rojizos dependiendo de la técnica utilizada para el tricrómico y, probablemenete, de su composición. (tricrómico de Masson, X1.000).
El intersticio, túbulos y vasos muestran cambios inespecíficos que correlacionan con la severidad del daño crónico. La fibrosis intersticial y atrofia tubular son buenos indicadores del daño renal y tienen buena correlación con el pronóstico, por lo cual es recomendable hacer una graduación semicuantitativa o cuantitativa de ellas.
EDD: El aspecto glomerular es muy variable, en algunos casos hay hipercelularidad y lobulación, muy similar a las de la GNMP, en otros casos hay pocos cambios glomerulares, a veces hipercelularidad mesangial solamente, otras aspecto de glomerulopatía membranosa (sin "spikes") y otras de proliferación predominantemente extracapilar. También pueden encontrarse segmentos necrotizantes, esclerosis segmentaria y polimorfos en el penacho. El hallazgo característico es el engrosamiento de la MBG, con un aspecto rígido y eosinofílico con la H&E. Este engrosamiento es debido a depósitos gruesos, positivos con el PAS, fuschinofílicos o azulados con el tricrómico, azul fuerte con azul de toluidina y tiñen debilmente con la tinción de plata. Los depósitos pueden ser continuos, con el aspecto de una cinta, o ser más irregulares e interrumpidos, dando el aspecto de "hilera de salchichas" ("string susages"). Los depósitos se encuentran en el centro de la MBG y pueden aparecer rodeados por líneas más oscuras con la tinción de plata, formando dobles contornos.
Figura 9. En la enfermedad de depósitos densos las paredes capilares aparecen rígidas, gruesas y se identifica un centro más teñido que resalta con el PAS y con el tricrómico (a veces fuschinofílico) (flechas). En algunos casos hay poca hipercelularidad y en otros ésta puede ser mesangial (como en este caso). (Tricrómico de Masson, X400).
Figura 10. Microfotografía del mismo caso anterior. Observe más capilares con el engrosamiento característico de la enfermedad (flechas). (Tricrómico de Masson, X400).
[Ver imagen comparativa (link) izquierda: EDD, derecha: normal]; [otras dos bonitas imágenes con PAS (link)] [varias imágenes incluyendo ME (link)]
Depósitos similares se pueden ver en la cápsula de Bowman y en las basales de túbulos, pero son más focales.
Inmunofluorescencia
En GNMP hay depósitos de C3, IgG e IgM, siendo más frecuente y constante para C3. Estos depósitos son granulares en las paredes capilares. Muchas veces se ven elongados con un borde externo liso y homogéneo debido a que son subendoteliales y se moldean a la MBG. Depósitos de IgA son menos frecuentes. En muchos de los casos hay también C4 y C1q. En ocasiones se encuentra C3 predominantemente mesangial. [Una bonita imágen de IF en GNMP tipo I (link)]
En EDD la inmunotinción característica es depósitos de C3 distribuidos irregularmente a lo largo de la pared capilar, con un patrón liso, granular o discontinuo. Se acompaña de depósitos variables en el mesangio. En algunos casos los depósitos de C3 se ven como dos líneas, rodeando una zona central negativa (los depósitos densos). Pocas veces hay algunos depósitos de otras inmunoglobulinas, especialmente IgM. [Ver imagen IF para C3 (link)]
Microscopía electrónica
En GNMP se evidencian depósitos electrón-densos entre la MBG y la células endoteliales; además, hay depósitos mesangiales. La interposición se refiere a la localización de procesos citoplasmáticos de células mesangiales (o de monocitos) entre la MBG y el endotelio. La formación de nueva membrana basal se evidencia bajo la célula endotelial. Hay borramiento de procesos podocitarios y ocasionales depósitos pequeños electrón-densos subepiteliales. [Varias imágenes y ME (link); otra imagen ME (link); más imágenes ME (link)].
En EDD lo característico es una capa de material muy denso ocupando la lámina densa de la MBG. Estos depósitos pueden ser lineales y extensos o ser interrumpidos e irregulares, con tramos de MBG de aspecto normal. En ocasiones este material se ve limitado a zonas paramesangiales de la pared capilar. Se observan también algunos depósitos de aspecto similar en el mesangio. Depósitos con las mismas características ultraestructurales se observan en algunos capilares tubulares y cápsula de Bowman. [Imagen ME (link); otra buena imagen de ME (link); y otra de ME (link)]
GNMP tipo III
Este término ha sido usado para designar dos variantes de la GNMP tipo I. 1.) La variante tipo III de Burkholder: GN mixta membranoproliferativa y membranosa, con todas las características de la tipo I más depósitos subepiteliales difusos y globales, con "spikes" que indican un componente morfológico de GN membranosa. (Burkholder PM, et al. Lab Invest 1970;23:459-479 [PubMed link]). Las características clínicas y el curso de estos pacientes no difiere de los de la GNMP tipo I, por cual es dudoso que represente una enfermedad diferente.
2.) La variante tipo III de Strife: GNMP similar a la tipo I, con depósitos extensos subendoteliales y subepiteliales grandes que se conectan entre sí, extendiéndose através de la membrana basal, con disrupción de la lámina densa. Hay también formación de "spikes". (Strife CF, et al. Clin Nephrol 1977;7:65-72 [PubMed link]). Esta variante es la que más frecuentemente es aceptada como GNMP tipo III. La presentación y curso clínico no difiere mucho de aquellos de la tipo I.
En la tipo III de Strife no sule detectarse C3NeF y la activación del complemento parece ser através de la vía alterna, sin activación de la vía clásica. Estas diferencias con la tipo I son las que han llevado a algunos autores a proponer que se trata de una enfermedad diferente.
Finalmente, imágenes en doble contorno, que no significan GNMP, pueden evidenciarse en enfermedades no asociadas a complejos inmunes, como microangiopatía trombótica y glomerulopatía del injerto. En estos casos se demuestra un ensanchamiento del espacio entre la MBG y el endotelio, con edema de la lámina rara interna y formación de nueva membrana basal subendotelial. No hay prominente hipercelularidad.
Una buena revisión en eMedicine:
Kathuria
P. Glomerulonephritis, Membranoproliferative.
Bibliografía reciente
Índice